Studienaktivitäten der GSG-MPN

Im Rahmen der GSG-MPN werden Investigator-initiierte Studien (sog. IITs) durchgeführt, um Patienten innovative Therapien zur Verfügung stellen zu können. Darüber hinaus erlauben IITs die Bearbeitung wissenschaftlicher Fragestellungen und können damit auch zur Klärung beitragen, welche Patientengruppen von der Studientherapie besonders profitieren. Diese Studien stellen daher sowohl für MPN-Patienten als auch für die Inhalte und Ziele der GSG-MPN eine sehr wertvolle Ressource dar. Zum aktuellen Zeitpunkt stehen drei unterschiedliche IITs für ET-, PV- bzw. MF-Patienten mit jeweils bestimmten Erkrankungskonstellationen zur Verfügung, die im nachfolgenden näher ausgeführt werden. Der Abb. 1 ist eine graphische Zusammenstellung der derzeitigen Studienaktivitäten zu entnehmen. Eine Teilnahme an einer IIT der GSG-MPN nur möglich ist, wenn ein Patient zuvor der Teilnahme am Deutschen MPN-Register („Deutsches MPN-Register und Biomaterialbank für BCR-ABL1-negative myeloische Neoplasien“) zugestimmt hat. Teilnehmende Zentren und Ansprechpartner der IITs sind unter „Zentren der GSG-MPN“ gelistet.

Studien-Abb1

Abb. 1: Übersicht über die derzeitigen Studienaktivitäten der GSG-MPN. Als Dach fungiert das „Deutsche MPN-Register und Biomaterialbank für BCR-ABL1-negative myeloische Neoplasien“, dem Patienten zustimmen müssen, um in eine der drei Therapiestudien (Ruxo-BEAT, POMINC oder RuxoAllo) eingeschlossen werden zu können.

Ruxo-BEAT-Studie

Ansprechpartner Zentrum Aachen

Klinik für Hämatologie, Onkologie, Hämostaseologie und
Stammzelltransplantation (Med. Klinik IV)
Pauwelsstraße 30
52074 Aachen

Prof. Dr. Steffen Koschmieder
E-Mail: skoschmieder@ukaachen.de
Telefon: 02401-80 - 37929 oder -800
Projektmanagerin
Kim Kricheldorf
E-Mail: kkricheldorf@ukaachen.de
Telefon 0241 - 80 - 37029

Für ET- und PV-Patienten steht derzeit die sog. Ruxo-BEAT-Studie offen (Abb. 2). Leiter der klinischen Prüfung ist Herr Professor Koschmieder, Universitätsklinikum Aachen. In die Studie können ET- und PV-Patienten mit Indikation zur zytoreduktiven Therapie eingebracht werden. Das Ziel der Ruxo-BEAT-Studie ist es, die Machbarkeit, Sicherheit und Wirksamkeit einer Verabreichung von Ruxolitinib gegenüber der aktuell besten verfügbaren Therapie bei Patienten mit Hochrisiko-PV-oder Hochrisiko-ET zu beurteilen. Primärer Endpunkt ist die Rate der vollständigen klinisch-hämatologischen Ansprechrate nach 6 Monaten.

Ruxolitinib wird in der Ruxo-BEAT-Studie oral in einer Dosis von 10 mg zweimal täglich (PV oder ET) verabreicht. Die bestverfügbare Therapie kann alle derzeit verwendeten Behandlungsmöglichkeiten umfassen und unterliegt der Wahl des Prüfers (Monotherapie mit z.B. Hydroxyurea, Anagrelid, Interferon, Busulfan, Immunmodulatoren etc.). Nachdem eine schriftliche Einwilligung eingeholt wurde, werden in Frage kommende Patienten gescreent. Wenn alle Einschlusskriterien und keine Ausschlusskriterien erfüllt sind, werden die Patienten randomisiert und starten ihre Therapie am Tag 1 der Studie für insgesamt zwei aufeinanderfolgende Jahre.

Eine erweiterte Behandlung mit Ruxolitinib über diesen Zeitpunkt hinaus wird für die Patienten, die auf die Therapie ansprechen, mit der dafür zur Verfügung gestellten Studienmedikation möglich sein. Außerdem ist für Patienten, bei denen die bestverfügbare Therapie nicht wirkt, nach 6 Monaten ein Wechsel in den experimentellen Arm möglich.

Studien, Abb2

Abb. 2: Übersicht über das Design der Ruxo-BEAT-Studie. Jeweils 190 ET- und PV-Patienten sollen 1:1 randomisiert mit Ruxolitinib bzw. der bestverfügbaren Standardtherapie behandelt werden.

Einschlusskriterien:

  • Unterschriebene Einwilligungserklärung
  • Bereitschaft, die Medikation einzunehmen und an den Follow up-Untersuchungen teilzunehmen
  • Alter ≥18 Jahre
  • ECOG Status 0-2
  • Diagnostizierte PV oder ET
  • Adäquate Leberfunktion (Gesamtbilirubin, AST und ALT ≤ 2 x UNL)
  • Kreatinin Clearance > 40 mL/Minute (nach Cockroft and Gault, eGFR oder direkt im 24-Stunden-Sammelurin bestimmt)
  • Orale Arzneimittelgabe möglich
  • PV und ET gemäß den Kriterien der WHO 2008 die nach folgenden definierten Kriterien als Hochrisiko-Patienten eingestuft werden.

  • Patienten mit einer Hochrisiko PV ODER einer PV mit Indikation zur zytoreduktiven Therapie wegen progressiver Myeloproliferation müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen:
    • Alter ≥ 60 Jahre
    • Vorangegangene Thrombose, Thromboembolie
    • Schlechte Verträglichkeit einer Aderlasstherapie
    • Häufige Notwendigkeit eines Aderlasses
    • Symptomatische oder progressive Vergrößerung der Milz
    • Thrombozyten > 1500 • 109 /L
    • Schwere krankheitsbedingte Symptome (nach Beurteilung durch den Prüfer)
    • Progressive Leukozytose mit einer Leukozytenanzahl >20x109/L
  • Patienten mit einer Hochrisiko ET müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen:
    • Alter ≥ 60 Jahre
    • Thrombozyten > 1500 • 109 /L
    • Vorangegangene Thrombose, Thromboembolie
    • Vorangegangene schwerwiegende Blutung aufgrund der ET (definiert als Sinken des Hgb um mindestens 2g/dl)
  • Bezüglich einer Vortherapie müssen die Patienten folgende Kriterien erfüllen:
  • PV-Patienten:
    • Keine vorherige Behandlung mit zytoreduktiven Substanzen mit Ausnahme von Hydroxyurea, Anagrelide oder Interferon für maximal 6 Wochen vor Eintritt in die Studie (Aderlass und Aspirin sind erlaubt)
    ET-Patienten:
    • Sowohl therapienaive als auch vortherapierte Patienten können eingeschlossen werden.

    Ausschlusskriterien:

  • Post PV-MF oder Post ET-MF (WHO 2008)
  • Eine vorangegangene Ruxolitinib Behandlung
  • Anaphylaktische Reaktion nach Behandlung mit Standardtherapie
  • Patienten mit einer inadäquaten Knochenmarks-Reserve, was durch einen ANC ≤ 1 x 109/l ODER eine Thrombozytenanzahl < 50 x 109/l definiert ist
  • Bekannte Hepatitis B, Hepatitis C, HIV Infektion
  • Aktive bakterielle, virale oder Pilzinfektion
  • Schwere Begleiterkrankungen, einschließlich Tuberkulose, schweren Herzfunktionsstörungen, unkontrolliertem Diabetes, unkontrolliertem Bluthochdruck, schwerer Lungenerkrankung (COPD mit Hypoxämie) oder wichtigen Organfunktionsstörungen
  • Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb des letzten Jahres
  • Schwangerschaft oder Stillzeit
  • Teilnahme an einer anderen interventionellen Studie und/oder Einnahme eines weiteren Prüfpräparats oder einer konkurrierenden Krebsbehandlung innerhalb der letzten 4 Wochen
  • Jegliche Umstände beim Eintritt in die Studie, die den Patienten an der vollständigen Teilnahme an der Studie und der folgenden Follow-ups hindern würden
  • Maligne Tumorerkrankung innerhalb der letzten 3 Jahre, außer erfolgreich behandelten zervikalen intraepithelialen Neoplasien, Basalzellkarzinomen oder Plattenepithelkarzinomen der Haut bei denen kein Anhalt für ein Rezidiv innerhalb der letzten 3 Jahre besteht.
  • Aktuelle Einnahme von mehr als 20 mg Kortikosteroiden pro Tag länger als ein Monat
  • Schwere Hirnfunktionsstörung und/oder Geschäftsunfähigkeit
  • Venenthrombose der inneren Organe innerhalb der letzten 3 Monate (inklusive Budd-Chiari, Potalvenenthrombose, Milzvenenthrombose, Mesenterialvenenthrombose)
  • Unkontrollierte Schilddrüsenfunktionstörung
  • Zeugungsfähige Männer und Frauen im gebärfähigen Alter können nicht eingeschlossen werden ohne:
    • Chirurgisch sterilisiert oder mindestens zwei Jahre nach Eintreten der Menopause
    • Einwilligung zur Nutzung einer hoch effektiven Verhütungsmethode (Pearl Index < 1), wie orale Kontrazeptive, Intrauterinpessare, sexuelle Abstinenz oder Barrieremethoden (z.B. Kondome) in Kombination mit Spermiziden
  • Einnahme eines der folgenden Medikamente:
  • Antibiotika: Clarithromycin, Telithromycin, Troleandomycin
  • HIV Protease Inhibitoren: Ritonavir, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Amprenavir, Lopinavir
  • Antimykotica: Itraconzaole, Ketoconazole, Voriconazole, Fluconazole
  • Patienten, die an Galactose-Intoleranz, Lactose-Mangel oder Glucose- Galactose-Malabsortion leiden
  •  

    POMINC- (MPNSG-0212-) Studie

    Ansprechpartner Zentrum Ulm

    Klinik für Innere Medizin III
    Universitätsklinikum Ulm
    Albert-Einstein-Allee 23
    89081 Ulm

    Prof. Dr. med. Konstanze Döhner
    E-Mail: Konstanze.Doehner@uniklinik-ulm.de
    Telefon 0731 500 45543
    Fax 0731 500 45505
    PD Dr. med. Frank Stegelmann
    E-Mail: Frank.Stegelmann@uniklinik-ulm.de
    Telefon 0731 500 45521
    Fax 0731 500 45525
    Studienkoordinatorinnen
    Anke Witte
    E-Mail: anke.witte@uniklinik-ulm.de
    Telefon 0731 - 500 - 45919
    Ulrike Sutter
    E-Mail: ulrike.sutter@uniklinik-ulm.de
    Telefon 0731 - 500 - 45928


    Bei der POMINC- (MPNSG-0212-) Studie handelt es sich um eine Phase Ib/II Studie zur Kombinationstherapie mit Ruxolitinib und Pomalidomid für Patienten mit primärer und sekundärer MF und Anämie bzw. Transfusionsbedürftigkeit (Abb. 3). Primäre Ziele sind die Evaluation des Behandlungsansprechens von Ruxolitinib und Pomalidomid bei Patienten mit primärer und sekundärer MF unter Verwendung der Konsensuskriterien der Internationalen Arbeitsgruppe für Erforschung und Behandlung von MPN mit Knochenmarkfibrose (IWG-MRT) und dem Kriterium der Transfusionsunabhängigkeit hinsichtlich Erythrozyten und die Evaluation des Sicherheitsprofils der Kombinationstherapie mit Ruxolitinib und Pomalidomid bei Patienten mit primärer und sekundärer MF. Alle Patienten erhalten Ruxolitinib (beginnend mit 2x10 mg tgl., Dosismodifikation möglich) und Pomalidomid (0,5 mg tgl., fixe Dosierung). Gründe bzw. Zeitpunkte für Dosismodifikationen von Ruxolitinib und eine eventuelle Pomalidomid-Therapiepause sind im Protokoll anhand von Verträglichkeit und Ansprechen der Kombinationstherapie definiert. Die Therapie wird, sofern die Erkrankung nicht progredient ist, für mindestens 12 Therapiezyklen (je 28 Tage) durchgeführt. Im Falle eines Ansprechens kann die Behandlung mit den Studienmedikamenten über 12 Zyklen hinaus auf der Grundlage einer individuellen Fallentscheidung erfolgen.

    In der Auswertung unserer abgeschlossenen MPNSG-0109-Studie, in der eine Monotherapie mit Pomalidomid bei MF-Patienten mit Anämie und/oder Thrombopenie durchgeführt worden ist, zeigte sich, dass 2 mg Pomalidomid tgl. einer Dosierung von 0,5 mg Pomalidomid tgl. hinsichtlich der Wirksamkeit bei ähnlich guter Verträglichkeit signifikant überlegen ist (Schlenk et al., ASH Annual Meeting Abstract 2013, #2822). Daher ist für die zweite Studienphase (ab Patient 38) der aktuell rekrutierenden POMINC-Studie eine Dosiserhöhung von Pomalidomid von 0,5 mg auf 2 mg tgl. geplant. Zudem hatte sich in der ersten Zwischenauswertung der POMINC-Studie mit 28 eingeschlossenen und behandelten Patienten neben einer unbedenklichen Verträglichkeit der Kombinationstherapie ein vergleichsweise hoher Anteil von etwa 25% der Studienpatienten gezeigt hat, der eine stabile Erkrankung über 12 Zyklen Studientherapie hinaus aufweist und hinsichtlich einer Verlängerung des Transfusionsintervalls bzw. durch einen Rückgang krankheitsassoziierter Symptome von der Kombinationstherapie profitiert (Stegelmann et al., ASH Annual Meeting Abstract 2015, #826). Dies ist insbesondere dahingehend von Bedeutung, weil es sich bei den in der POMINC-Studie behandelten Patienten um ein stark vorbehandeltes MF-Kollektiv mit sehr ungünstiger Prognose handelt (überwiegend Intermediate-II- und Hochrisiko-Patienten nach DIPSS-Stratifizierung [Dynamic International Prognostic Scoring System]).

    Studien, Abb3

    Abb. 3: Übersicht über das Design und den Ablauf der einarmigen POMINC- (MPNSG-0212-) Studie über 12 Zyklen oder mehr mit Ruxolitinib und Pomalidomid.

    Einschlusskriterien:

  • Einwilligungsfähige Patienten, Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterschrift für die Studie
  • Diagnose einer myeloproliferativen Neoplasie entweder primäre Myelofibrose (PMF) gemäß den WHO-Kriterien oder sekundäre Myelofibrose (post-Polyzythämia vera und post-essentielle Thrombozythämie) gemäß den IWG-MRT-Konsensuskriterien
  • Anämie mit einem Hämoglobin-Wert < 10 g/dl oder transfusionsbedürftige Anämie
  • Splenomegalie (Durchmesser >11 cm) und/oder Leukoerythroblastose
  • Adäquate Organfunktion, d.h. ALT und/oder AST < 3 x obere Normwertgrenze, Gesamtbilirubin <3 x obere Normwertgrenze und Kreatinin im Serum < 2 mg/dl
  • Teilnehmer der Studie müssen mit der Verabreichung von Blutprodukten einverstanden sein
  • Allgemeinzustand: ECOG-Status < 3
  • Frauen im nicht-fortpflanzungsfähigen Alter
  • Aus Sicherheitsgründen: Durchführung eines Schwangerschaftstestes bei vor Studienbeginn (mittels Blut oder Urin)
  • Männliche Teilnehmer müssen bei Sexualkontakt mit Frauen im gebärfähigen Alter Latex-Kondome verwenden, auch wenn eine erfolgreiche Durchtrennung der Samenleiter durchgeführt wurde; außerdem ist eine Spermaspende nicht möglich.
  • Alle Studienteilnehmer (Männer und Frauen) müssen über das teratogenetische Risiko der Studienmedikation informiert sein
  • ihr Einverständnis geben, dass sie während der Einnahme der Studienmedikation kein Blut spenden,
  • ihr Einverständnis geben, dass Sie die Studienmedikation mit keiner anderen Person teilen werden und nicht benötigte Medikation an den Prüfer zurückgeben.
  • Ausschlusskriterien:

  • Patienten geeignet für eine allogene Stammzelltransplantation
  • Patienten mit Ansprechen auf eine leitliniengerechte Therapie der Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO/Onkopedia)
  • schwangere oder stillende Frauen
  • BCR-ABL1-Positivität
  • Diagnose einer ET (gemäß den WHO-Kriterien 2008)
  • Diagnose einer PV (gemäß den WHO-Kriterien 2008)
  • > 20% Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark
  • Thrombozytopenie < 100 /nl oder transfusionabhänginge Thrombozytopenie
  • Neutropenie < 0.5 /nl
  • Bekannte positiver HIV-, HBV- oder HCV-Status
  • Frühere Behandlung mit IMiDs (Thalidomid, Lenalidomid, Pomalidomid) oder mit Interferon-alpha innerhalb der letzten 3 Monate (vor der Screening Phase)
  • Frühere Behandlung mit Ruxolitinib innerhalb der letzten 14 Tage (vor der Screening Phase)
  • Thrombose oder Lungenarterienembolie in der Vorgeschichte (6 Monate vor Studienstart)
  • Periphere Neuropathie > Grad 1 CTC
  • Kein Einverständnis für Registrierung, Lagerung und Aufarbeitung individueller Krankheitscharakteristiken und des Verlaufes sowie kein Einverständnis für die Information des Hausarztes über Studienteilnahme
  • Vorliegen eines medizinischen oder psychiatrischen Zustands oder einer Laborauffälligkeit, wodurch die Einhaltung des Studienablaufs gefährdet, das Risiko verbunden mit der Studienteilnahme oder der Einnahme des Studienmedikamentes erhöht, die Interpretation der Studienergebnisse gefährdet, oder der Patient
  • nach dem Urteil des Prüfarztes
  • für den Eintritt in die Studie als ungeeignet erachtet wird
  • Drogen oder Alkoholabusus innerhalb der letzten 6 Monate
  • Andere Maligne Vorerkrankungen entweder in der Vorgeschichte oder aktuell, Ausnahme sind Nicht-Melanomartige Hautmalignome.
  • Patienten, die eine Therapie mit einem hämatopoetischen Wachstumsfaktor (z.B. Erythropoietin [Epo], granulocyte colony stimulating factor (GCSF [Neupogen; Neulasta],romiplostim, eltrombopag) in einem Zeitraum von 4 Wochen vor Start der Screening-Phase erhalten haben.
  • Patienten die eine der Medikationen erhalten, die im Protokoll unter “nicht erlaubte Medikation” gelistet sind (in einem Zeitraum von 7 Tagen vor Start der ersten Studienmedikation).
  • Patienten mit klinisch relevanter bakterieller, mykotischer, viraler oder anderer parasitärer Infektion, die eine Therapie notwendig macht. Patienten mit akuter bakterieller Infektion und Antibiotikatherapie sollten die Screening/Einschlussphase bis zur Beendigung der Antibiotikatherapie abwarten.
  • Patienten, die mit einer weiteren Studienmedikation behandelt werden oder mit einer weiteren Studienmedikation innerhalb der letzten 28 Tage vor Screening behandelt wurden.
  • Kein Einverständnis für das Biobanking im Rahmen der Studie
  •  

    RuxoAllo-Studie

    Ansprechpartner Zentrum Hamburg-Eppendorf

    Uniklinik Hamburg Eppendorf
    Interdisziplinäre Klinik und Poliklinik für Stammzelltransplantation
    Martinistr 52
    20246 Hamburg
    Prof. Dr. Nikolaus Kröger
    E-Mail: Telefon: 040 741054188
    Studienkoordination
    Dr. rer. nat. Liliane Henkes
    Clinical Research Associate
    E-Mail: l.henkes@ctc-north.com

    Die dritte IIT der GSG-MPN ist die sog. RuxoAllo-Studie (Abb. 4). Leiter der klinischen Prüfung ist Herr Prof. Nikolaus Kröger, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf. Hierbei handelt es sich um eine multizentrische Phase-II Studie, die das Überleben von MF-Patienten, die sich aufgrund eines vorhandenen Spenders einer allogenen Blutstammzelltransplantation unterzogen haben, mit dem Überleben von MF-Patienten vergleicht, die keinen passenden Spender haben und kontinuierlich mit Ruxolitinib behandelt werden. Sekundäre Studienziele umfassen den Vergleich von Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlungsmodalitäten in den beiden Studienarmen in Bezug auf Milzgrößenreduktion, Verbesserung konstitutioneller Symptome, Lebensqualität, Rückgang der Knochenmarkfibrose und erkrankungsassoziierte Mortalität. Es sollen insgesamt 155 Patienten in einen der beiden Studienarme rekrutiert werden (n=93 allogene Transplantation und n=62 kontinuierliche Ruxolitinib-Therapie).

    Studien, Abb4

    Abb. 4: Übersicht über das Design der RuxoAllo-Studie. Insgesamt 155 Patienten sollen auf die Behandlungsarme A (n=93) und B (n=62) verteilt werden.

    Einschlusskriterien:

  • Symptomatische PMF/SMF Intermediate-2 oder Hochrisiko gemäß IPSS/DIPSS oder Intermediate-1 Risiko mit Hochrisiko-Zytogenetik (Karyotyp nicht normal, allerdings keine alleinige Deletion 20q, keine alleinige Deletion 13q und keine alleinige Trisomie 9), oder Transfusionsabhängigkeit
  • Alter 18 - 70 Jahre
  • Verstandener und freiwillig unterzeichneter Informed Consent
  • Thrombozyten ≥ 50 x 109/L
  • Keine vorangegangene Ruxolitinib-Behandlung
  • ECOG ≤ 2
  • Ausschlusskriterien:

  • Schwerwiegende renale, hepatische, pulmonale oder kardiale Erkrankung, z.B.:
    • Gesamtbilirubin, SGPT oder SGOT > 3-fach über den oberen Normwert erhöht
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 30 %
    • Kreatinin Clearance < 30 ml/min
    • DLCO < 35 % und/oder kontinuierlicher zusätzlicher Oxygenierungsbedarf
  • Positive HIV-Serologie
  • Schwangere oder stillende Frauen (positiver Serum-Schwangerschaftstest)
  • Alter ≥ 71 Jahre
  • Unkontrollierte invasive Pilzinfektion zum Zeitpunkt des Screenings (Baseline)
  • Schwerwiegende psychiatrische Erkrankung
  • Teilnahme an einer anderen Studie mit laufender Therapie mit einer Prüfsubstanz innerhalb der letzten 28 Tage vor Studieneintritt
  • Transformation in sekundäre AML